Det ryktas om att vampyrernas största ledare har återuppstått, och blodspåren leder till vampyrlegenden Dracula. Den tuffa vampyrjägaren Blade är den enda som kan förhindra att jorden tas över av blodtörstiga vampyrer. Men när vampyrerna ser till att han får FBI efter sig, tvingas han motvilligt samarbeta med Nightstalkers. Den mänskliga vampyrjägargruppen har Whistlers vackra dotter Abigail och Hannibal King i spetsen. Tillsammans försöker de att hitta ett virus som tar död på alla vampyrer en gång för alla!