I San Francisco hanterar Jill Valentine ett zombieutbrott och ett nytt T-virus, Leon Kennedy är på spåren av en kidnappad DARPA-forskare och Claire Redfield undersöker en monstruös fisk som dödar valar i viken. Tillsammans med Chris Redfield och Rebecca Chambers upptäcker de spåret av ledtrådar från deras separata fall som alla sammanstrålar på samma plats, Alcatraz Island, där en ny ondska har tagit sin bostad och väntar på deras ankomst.