Utspelar sig under det kalla kriget, sovjeterna – ledda av Irina Spalko med svärd – är på jakt efter en kristallskalle som har övernaturliga krafter relaterade till en mystisk förlorad guldstad. Indy tvingas bege sig till Peru på uppdrag av en ung man vars vän – och Indys kollega – professor Oxley har blivit tillfångatagen för sin kunskap om var skallen befinner sig.