Il y a huit ans, Citadel, agence internationale indépendante d'espionnage, est détruite par l'organisation Manticore. Les agents d'élite Mason Kane (Richard Madden) et Nadia Sinh (Priyanka Chopra Jonas) frôlent la mort et leur mémoire est effacée. Huit ans après, l'ancien collègue de Mason, Bernard Orlick (Stanley Tucci) l'appelle à l'aide pour empêcher Manticore d'imposer un nouvel ordre mondial.